在刚刚结束的中华医学会2025年呼吸年会上，流感抗病毒药物的相关临床研究前沿成为焦点。玛舒拉沙韦Ⅲ期研究作为2025年呼吸界最重磅科技创新成果发布在开幕视频上，作为国内原研的PA亚基靶点新型抗病毒药物，玛舒拉沙韦填补了国产新型抗病毒药物的空白；钟南山院士在大会主旨报告中也特别提出了玛舒拉沙韦等流感抗病毒药的研发及临床研究成果对于呼吸学术界的价值，代表我国呼吸学界在创新研究上不再是跟跑国际，而是已与国际先进齐头并进。
抗病毒新星玛舒拉沙韦究竟有何独特之处？玛舒拉沙韦相关临床研究结果对临床带来了哪些指导意义？中华医学会2025年呼吸年会专题会上，中日友好医院国家呼吸医学中心王业明教授带来详细介绍。中华医学会呼吸分会副主委、同济大学附属同济医院院长徐金富教授，湖南省医学会呼吸分会主任委员、中南大学湘雅医院潘频华教授主持了本场专题会。
全球每年10亿流感病例，减少流感转重与死亡是关注焦点
王业明教授表示，近年来，学术界对于社区获得性肺炎（CAP）的病原学认识有了重大变迁。既往肺炎支原体和肺炎链球菌是我国成人CAP重要病原体，也是经验性抗菌治疗的理论基础，呼吸道病毒在肺炎中的地位不明确。在2016年指南里首次出现要重视呼吸道病毒感染所导致的肺炎。这一历史变迁的原因离不开分子生物学的快速发展。
2019年曹彬教授团队首次开展了全国性大规模调查，明确了社区获得性肺炎病原谱里病毒感染所导致的比例高达39.2%，并首次全景解析我国成人病毒性肺炎病毒谱。可以看到，我国成人病毒性肺炎病毒谱前三位包括：流感病毒（28.40%）、呼吸道合胞病毒（3.60%）、腺病毒（3.30%）。
流感呈季节性流行，人群普遍易感。据世界卫生组织最新疾病负担统计1，全球每年约10亿人感染流感病毒，其中包括300~500万例重症病例，每年导致29~65万呼吸系统疾病死亡。因此，减少流感重症病例以及降低重症流感病例的死亡风险成为守护流感患者的重要防线。
退热快、全疗程一次用药，玛舒拉沙韦抗流感优势凸显
自奥司他韦1998年在美获得专利以来，此后20多年来流感抗病毒药物未出现重大进展。而最近几年，随着结构分子生物学的发展，流感病毒内部复制过程被清晰解读，其中RNA聚合酶上三个关键亚基：PA亚基、PB2亚基、PB1亚基，发挥了重要功能。针对这三个亚基，医药企业和科学家们不断研发小分子药物进行阻断。当前最主流的是针对PA亚基的小分子药物，玛舒拉沙韦便是其中之一。
玛舒拉沙韦是中国首个自主研发的PA抑制剂，获批适应症为治疗成人和12岁及以上儿童、青少年单纯性甲型和乙型流感患者。
玛舒拉沙韦在玛巴洛沙韦结构上增加了环丙基，使其与PA蛋白结合稳定性增强，肺部组织分布浓度增高。峰浓度下(2h)，肺/血比约5~7倍；主要经CYP3A4酶代谢，不通过UGT代谢(玛巴洛沙韦代谢酶)，药物相互作用风险小。此外，半衰期长，全疗程一次用药，避免多次服药造成的胃肠道副作用，减少恶心呕吐。不同于玛巴洛沙韦对乙型流感效果欠佳，玛舒拉沙韦对甲流、乙流和禽流感病毒均体现显著抗病毒活性。
针对玛巴洛沙韦治疗后出现耐药风险偏高，尤其是H3N2儿童中耐药率偏高的问题，玛舒拉沙韦Ⅱ期研究中，收集了所有流感毒株进行了二代测序、表型测定，发现玛舒拉沙韦对所有毒株均未发生耐药位点突变，并展示了很好的疗效和安全性。
在Ⅱ期研究优秀结果的基础上，曹彬教授团队在玛舒拉沙韦Ⅲ期临床试验设计上，一方面验证产品安全性和有效性；另一方面采用2:1随机增加玛舒拉沙韦样本量，对合格样本进行病毒测序和体外培养确证耐药率低的猜想。首次纳入儿童受试者，研究入选标准包括：既往健康，年龄5~65岁，发热（腋温≥37.3℃），至少各有一项流感病毒感染相关的全身症状和呼吸系统症状，症状出现后≤48 h，RT-qPCR 检测确诊流感。
玛舒拉沙韦组和安慰剂组的流感症状缓解时间曲线
不同访视点玛舒拉沙韦组和安慰剂组的病毒载量变化
结果显示，总人群上玛舒拉沙韦较安慰剂，流感症状缓解时间显著缩短20.3小时；青少年亚组显著缩短26.0小时。同时显著加快退热速度，中位退热时间为19.7小时。耐药风险:与玛巴洛沙韦间接对比，玛舒拉沙韦耐药突变率更低2,3,4。该Ⅲ期结果发表在国际顶刊《Nature Medicine》杂志上（IF：58.7），杂志同期述评对这一结果给予很高的评价：“玛舒拉沙韦仅服用22小时后，病毒就已降低到0的水平，提示了这是一个很强效的抗病毒药物。”
流感抗病毒治疗将进入高效便捷时代
王业明教授在总结时指出：“流感抗病毒治疗正稳步迈入高效便捷的抗病毒药物时代。昔日患者需每日早晚各服用一次、连续服用5天的情况，将逐渐被单次用药即完成一个疗程的方式所取代。”与此同时，流感治疗领域仍存在诸多未解难题与研究空白，亟待我国学者深入探索，贡献中国智慧，提供中国证据，以推动流感诊疗水平的全面提升。例如，在重症流感的治疗方面，目前大量针对抗病毒药物单药及组合用药的研究均未能取得预期效果，均以失败告终。王教授认为，宿主靶向治疗有望成为改善患者预后的关键所在，而抗病毒药物与宿主靶向治疗的联合策略，无疑将成为未来流感治疗研究的重要方向。
我国流感疾病负担沉重，其在呼吸系统疾病中的致死率居高不下，令人忧虑。特别是在基础疾病患者和老年人群中，流感带来的负担尤为显著。此外，流感作为一种常见病，其流行不仅限于冬春季节，甚至在夏季，由于空调的广泛使用等因素，流感也会一波接一波地传播。对此，徐金富教授与潘频华教授均表示，玛舒拉沙韦的研发及临床研究进展，展现了国内企业和国内学者在推动流感治疗创新方面作出的重要贡献，为我国在流感治疗领域引领世界奠定了坚实基础。（来源：医师报）
参考文献
【1】https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal)
【2】Wang Y, et al. Nat Med. 2025 Feb;31(2):639-646.
【3】Antiviral Ras.160.109-117.10.1016/j.antiviral 2018.10.008
【4】Viral Sin 38.559-567.10.1016/j.virs.2023.06.002
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