作为最常见的致癌基因突变之一，KRAS突变会导致KRAS蛋白与GTP持续结合并激活下游PI3K-AKT-mTOR、RAF-MEK-ERK等通路。随着KRAS靶向治疗逐渐获得市场关注，围绕靶点通路的转化医学研究，对临床研究中的生物标志物探索、耐药机制分析至关重要。
劲方医药于2023年2月获得欧洲药品管理局（EMA）许可，开启GFH925、西妥昔单抗联合疗法的欧洲多中心试验（GFH925X0201），将主要评估该联合方案在一线治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中的安全性/耐受性、疗效及药代动力学特征。近日，中外肺癌研究领域的知名医学专家以及来自劲方医药、合作伙伴默克的专业人士，围绕KRAS抑制剂在肺癌靶向治疗中的转化医学研究，在劲方位于上海张江药谷的研发中心展开了一场深度学术探讨。
目前，劲方主导的一线非小细胞肺癌KROCUS 试验（劲方在研KRAS G12C抑制剂GFH925、默克的西妥昔单抗联合疗法试验）已在欧洲开启。全球知名肺癌权威专家 Rafael Rosell教授作为主要研究者，介绍了这项欧洲多中心Ib/II期试验首例患者的积极进展：“患者在三个给药周期后已达到部分缓解（肿瘤缩小近40%），治疗期间不良事件为1-2级、且多数症状已缓解或消失。”
KROCUS试验是Rosell教授首次与中国创新药企业合作开展的临床研究。他表示靶向疗法在近十年内才有了较快发展，中国的靶向药开发以及创新临床试验都有了突破式增长，也希望全球监管层和临床研究中心不断学习并理解更多联合疗法的机制与研究前景。“很高兴能够加入这项全新一线疗法的临床研究。近年来中国经济建设、基础研究、创新药开发的成果亮眼，劲方的一体化研发也呈现了持续开发创新疗法的潜力，希望能与劲方这样茁壮成长的biotech携手推进KRAS抑制剂的探索。”
谈到这项联合疗法试验的设计理念，劲方医药首席医学官汪裕博士首先分析了分子层面的联用机制：EGFR蛋白与配体结合后会启动下游KRAS-RAF-MAPK通路，EFGR、KRAS抑制剂联用存在协同的生物学基础。目前，GFH925由劲方合作伙伴信达生物（信达研发代号IBI351）在中国开发的单药疗法，已获得CDE两项突破性疗法认定。西妥昔单抗则已获批上市治疗结直肠癌，它与其他KRAS抑制剂联用治疗结直肠癌也已进入临床试验。“KROCUS试验方案由劲方自主设计，我们有信心通过GFH925、西妥昔单抗联用，产生更佳的大、小分子协同优势。此外，劲方与默克、信达合作，更进一步、将适应症拓展至NSCLC，以遵从科学认知的创新方案将联合疗法推向一线。”
GFH925已于2023年1月、5月被CDE两次纳入突破性治疗品种，分别拟用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者和至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期结直肠癌患者。GFH925单药疗法治疗非小细胞肺癌的最新数据入选2023年AACR口头报告，其中RP2D推荐剂量（600 mg BID）组mPFS为8.2个月，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到66.7%和96.7%。
西妥昔单抗则是全球首款上市的EGFR单抗类药物，已在上百个国家/地区获批治疗KRAS野生型、转移性结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌。默克中国肿瘤事业部负责人袁泽之先生、默克亚太区外部创新负责人方明博士表示：“与KRAS抑制剂联用治疗结直肠癌，使西妥昔单抗的适用人群从KRAS野生型拓展至KRAS突变型；而劲方设计的差异化联用方案正是默克期待已久的尝试，有望扩大潜在的获益人群。此外，默克也希望通过这项欧洲多中心研究，结合各方优势和资源、以及真实的病患需求，发现更多全新的生物标志物，推动未来更多适应症和联合疗法的探索。”
同济大学医学院肿瘤所所长周彩存教授以数代EGFR抑制剂的进化历程为例，表示正是转化医学研究中的耐药机制发现推动了肺癌精准治疗的发展。他关注到在今年AACR口头报告中，基于信达在中国开展的I期临床研究 (NCT05005234) 的初步结果，显示GFH925单药RP2D推荐剂量（600 mg BID）治疗NSCLC的中位数无进展生存期（mPFS) 超过8个月，优于其他同类上市药物。“希望未来KRAS G12C抑制剂研究呈现更佳的mPFS数据，更希望相关转化医学研究也能推动KRAS抑制剂疗法不断优化。肺癌人群基数很大，每一个常见、罕见的基因突变都是研究突破的机遇和窗口，也期待未来在其他KRAS突变型、pan-KRAS抑制剂开发领域诞生更多优秀疗法。”
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