临床早期癌症患者通常会进行手术切除治疗，但手术并不代表着可以完全治愈。在真实的临床治疗过程中，术后的复发率相对较高。随着时间的推移，患者最终仍会死于后期的复发和转移。针对后续的复发监测，临床大多依靠影像学的评估，但部分少量的“狡猾癌细胞”藏匿于血液里，可以轻松躲过传统的监测手段，为后续肿瘤复发及转移埋下了一颗“定时炸弹”。因此临床急需一个“法宝”，能够更早期的检测到肿瘤的复发风险，给医生提供充足的时间来考虑后续的应对之策。
基于MRD微小残留病灶在肺癌复发监测中的重要性，小编特意整理了5个临床基因检测问题进行深入剖析。1.早期可手术患者想要监测后续肿瘤复发情况，目前临床上有哪些技术方法？2.对于晚期非小细胞肺癌患者，同样可以进行MRD检测吗？3.针对MRD检测不同的技术流派及阳性阈值的判定标准，目前如何看待？4.针对MRD检测结果是否可以进行治疗方案上的升级或降级？5.针对肿瘤复发风险MRD监测的这项新技术，TA的前景和未来会如何发展？
本次圣咖访谈活动也非常荣幸邀请到了浙江省邵逸夫医院的祝子逸教授，祝教授就上述肺癌MRD检测问题进行了专业学术解答。
祝子逸
博士 副主任医师
浙江大学医学院附属邵逸夫医院 胸外科
学术兼职：
中华医学会肠内肠外营养学分会委员
中国医师协会浙江省分会胸外科委员
中国医学会浙江省分会微创外科委员
中华医学会浙江省分会胸心外科青年委员
中华医学会浙江省分会胸外科青年委员
中华医学会浙江省分会肠内肠外通路学组委员
中华医学教育委员会浙江省分会委员
浙江省劳动能力鉴定医疗卫生专家
美国纽约罗切斯特大学医学院访问学者
精彩论点
01 新兴之火：肿瘤复发监测新技术-MRD检测，早于临床影像学提示复发风险。
早期癌症患者往往会进行手术切除治疗，在真实的临床治疗过程中，尤其是一开始确诊分期偏后的患者在术后的复发率相对来说较高，目前临床主要依靠影像学来监测肿瘤的复发，具有明显的滞后性。MRD（Minimal Residual Disease）：即微小残留病灶监测是一项基于监测肿瘤患者分子层面ctDNA的技术，拥有更好的敏感性及特异性，能够更早期的检测到肿瘤的复发风险。2021年，第18届肺高论坛上首个肺癌MRD共识应运而生，给许多临床癌症患者带来了福音。目前肺癌MRD共识已明确推荐早期的术后患者，局部晚期或晚期患者经过系统性治疗达到完全缓解的情况下均可开展MRD监测。越来越多的研究也证实了ctDNA-MRD检测具有较好的敏感性，可以超前预警提示肿瘤复发风险。未来我们也期待伴随cfDNA甲基化，CTC循环肿瘤细胞检测等多组学联合监测方案可以为微小残留病灶监测提供更多信息，帮助更多的肿瘤患者。
02 早期可手术肿瘤患者MRD监测获益明显，而晚期达到临床CR患者同样建议进行后续MRD检测。
目前基于共识主要提及MRD检测在识别复发风险高的早期非小细胞肺癌患者和指导根治术后的辅助治疗中发挥着重要作用。而针对晚期非小细胞肺癌患者，MRD的监测好像并不适用于这些患者。然而，靶向和免疫治疗的进展已经彻底改变了晚期NSCLC患者的治疗格局。新出现的证据表明，部分患者实现长期生存，通过影像学检查，甚至有望达到完全缓解。因此，在部分晚期非小细胞肺癌患者群体逐步实现了长期生存的目标前提下，疾病复发监测成为一个主要的临床问题，而MRD检测是否也能在其中发挥重要作用，值得进一步的临床试验探索。在靶向治疗或免疫治疗后，晚期NSCLC患者的完全缓解（Complete remission，CR）率达到1%—7%，尽管对达到CR的晚期肺癌患者MRD的研究还很缺乏，但在治愈性治疗后，基于ctDNA的MRD检测已被广泛证明是晚期肺癌患者无进展生存期（PFS）的预测因子，ctDNA分析可能有助于达到CR的患者的个体化治疗决策和复发风险监测。
03 MRD监测阈值范围目前仍未统一，肺癌共识提示MRD检测主要关注I/II类驱动基因；定制化和固定化MRD互有优劣势，兼顾二者优势或许可满足未来临床真正需求。
目前MRD检测的基本技术主要包括肿瘤先验分析（tumor-informed assays，个体化定制）和肿瘤未知分析（tumor-agnostic assays，固定化panel检测）。两种技术策略均处在探索阶段，即有优势又存在不足。定制化MRD检测往往可能由于肿瘤组织的异质性导致后续定制panel的不完整，且对于肿瘤新发突变也难以做到相应覆盖；固定化MRD检测往往选择大量驱动基因进行高深度测序，成本相对较高，某些基因检测对于患者来说意义不大，且增加了患者的经济负担。而针对阈值的标准目前也没有形成统一的规范。据肺癌MRD共识中提及的肺癌分子异常，需要在外周血中可稳定检测出丰度≥0.02%的ctDNA，包括肺癌驱动基因或其他的I/Ⅱ类基因变异。据DYNAMIC研究认为单个样本检出一个以上SNVs定义为ctDNA阳性，也有研究认为单个样本检出两个以上SNVs定义为ctDNA阳性。因此目前仍需开展更多的临床研究，积累充足的循证学依据，进一步去规范MRD的阳性阈值标准。同样我们也期待在真实的临床应用中能够推出一款兼顾敏感性、特异性和临床性价比的MRD检测产品，给更多的患者带来获益。
04 多项临床研究发现MRD阳性患者相较于阴性患者更能从后续辅助性治疗方案中获益，为基于MRD检测结果进行治疗方案的进一步制定提供了相关可能性。
MRD监测除了能够超前预判早期癌症复发轨迹，还能进一步评估预测辅助性治疗的疗效。有研究回顾性入组65例局部晚期NSCLC根治性放化疗（chemoradiation therapy，CRT）后患者，通过CRT后ctDNA状态以及有无接受巩固ICI进行不同组间生存分析比较，研究发现CRT后ctDNA阴性患者可能无法从巩固ICI治疗中获益，而CRT后ctDNA阳性患者接受ICI则明显优于未接受ICI巩固治疗患者（P=0.04），此项研究也证实了MRD阳性患者能够更好的从后续的辅助性治疗当中获益。对于MRD监测阴性患者，吴一龙教授团队正在开展研究肺癌患者进入一个短暂的药物假期（drug holiday），通过影像学，血清标志物和MRD三项监测均为阴性的患者享受“药物假期”，避免药物的毒副作用及过早出现耐药机制，同时减轻MRD无检出患者的治疗负担，基于MRD检测结果可用于帮助确定预后和制定进一步的治疗策略，为后续治疗方案上的升级或降级提供了方向，我们也期待随着后续MRD大型临床研究数据的公布，有望开辟肺癌患者治疗的新格局。
05 MRD监测技术是挑战，更是希望，随着基因检测技术的不断成熟，精准化治疗是未来的必然趋势。
从目前肺癌的诊疗上来看，祝主任表示这项技术带来了更多的挑战与展望。随着肺癌MRD共识达成，越来越多的研究也证实了ctDNA-MRD检测具有较好的敏感性，可以超前预警提示肿瘤复发风险，评估治疗疗效，指导治疗方案的选择。目前除了肺癌，肠癌之外，其他泛癌种实体瘤均已开展MRD临床研究，并积累了许多扎实的临床结果。但同时我们也有更多的事需要去做，比如目前仍缺乏更多前瞻性的试验来验证MRD检测在晚期非小细胞肺癌中的预后价值。当然MRD检测技术也存在局限性，比如临床费用的普及性，MRD检测阈值标准等。我们可以试想，MRD监测逐渐成熟有望改写治疗新格局，随着后期更多的临床研究数据的整合，MRD这项技术可以真正的造福于广大肿瘤患者。
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