李霞博士
圣庭医疗首席医学官/副经理
美国最大第三方医检分司（QuestDiagnostics/Sonora）遗传学和基因组学部医学主任（曾任）
美国ABMGG认证遗传咨询专家
美国医学遗传学院专家委员
资深的CAP评审专家
复旦大学遗传学博士，美国常青藤大学-宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania, UPenn, 宾大) 博士后，美国ABMGG认证遗传咨询专家，从事医学遗传学工作二十余年，曾任美国最大第三方医检分公司（Quest Diagnostics / Sonora）遗传学和基因组学部医学主任，曾任辛辛那提儿童医院细胞遗传学实验室副主任，并多次被美国病理学家协会CAP邀请担任CAP评审专家。李霞博士在血液肿瘤、实体瘤、先天性遗传领域的临床细胞遗传学、分子遗传学项目开发和质量控制领域具有极深造诣，为临床实验室提供科学和临床指导。
精彩回顾
第一个问题：您在国外一直专注研究临床细胞遗传学、分子遗传学项目开发及质量控制，那您如何看待细胞遗传学和分子遗传学的应用前景，以及我们国内在这方面的发展呢？
根据研究的不同技术以及靶向遗传学大致可以分为三个大类：细胞遗传学、分子遗传学和微生物遗传学。细胞遗传学是对染色体进行研究，分子遗传学是在DNA或RNA水平上研究基因，微生物遗传学在研究环境、病原体和宿主遗传因素的复杂组合以确定对特定微生物的易感性和感染过程。随着人类遗传学研究的深入，对于遗传性疾病的种类和原因有了更多的了解；分子/细胞遗传学也普遍应用于产前诊断和相关遗传性疾病辅助确诊。近年来癌基因的发现进一步说明癌症和遗传存在显著相关性，从长远获益来看，遗传学研究将为癌症的治愈作出贡献。
细胞遗传学主要采用染色体核型分析技术，染色体存在于细胞核中，在细胞进行有丝分裂且在分裂中期时，染色体高度浓缩呈现可见的形态，经体外处理出现不同的条带，在光学显微镜下分析。
另一种细胞遗传学技术则是荧光原位杂交（FISH）。FISH采用荧光标记不同染色体或基因片段的探针，和染色体或细胞的基因杂交后，在荧光显微镜下分析荧光信号，从而判断染色体或基因的异常。
分子遗传学主要采用一代Sanger测序和二代NGS测序技术。一代测序可以一次读取600-1000bp左右的碱基，准确性很高，至今仍是测序技术的金标准，但其测序的长度有限制，通量低。近年来，NGS高通量测序以高输出量和高解析度为主要特色，能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列读取。以低成本、高准确度、高通量和快速检测成为目前最常用的基因检测手段之一。
当然，随着如今精准医学的不断探索，我认为MICM（形态，免疫，细胞遗传，分子遗传）整合诊断的模式是未来国内乃至全球医学领域发展的必然趋势。尤其针对于先天性遗传疾病，细胞遗传学和分子遗传学都起着极其重要的作用。只有将多组学技术联合起来进行检测分析，才能对患者进行更好的诊断，评估预后及制定最优的治疗策略。
第二个问题：针对您的英文专著《实验室遗传学和基因组学 (LGG) 实践案例》有中文版吗？可以和我们简单聊聊这本新书主要包括哪些模块内容呢？
这本书英文版在今年6月份在国外已经出版。目前正在翻译成中文，预计将在明年初和大家见面。我先向大家简单介绍一下。这本书的题目叫做《实验室遗传学和基因组学实践案例》，主要介绍了关于遗传学和基因组学实验室进行的118个生物标记物检测的病例。
全书共27章，分为3个部分，主要内容包括了先天性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤。
1-11个章节主要介绍的是先天性疾病。先天性疾病是指新生儿出生时就伴有的疾病，并可能表现出某种症状。它可能是由于父、母本身就携带有致病基因，并通过精子和卵细胞传递给下一代。包括多发性先天性畸形，性染色体相关疾病，单亲二体类疾病，染色体微缺失和重复综合症等等。也有新发性的基因突变导致的疾病，在父母的DNA中是不存在变异的。
12-21个章节主要介绍的是血液肿瘤。血液肿瘤是起源于造血系统的恶性肿瘤，临床上常见的是白血病、多发性骨髓瘤和恶性淋巴瘤这三大类，具有高度的异质性。目前针对临床血液肿瘤的诊断相当复杂，需要充分结合临床特征、形态学、免疫学、细胞遗传学和分子遗传学等进行综合分析，才能达到对疾病的精准分型及预后分层，给到患者最优的治疗策略。
21-27个章节主要介绍的是实体瘤。其实肿瘤的发生和很多基因突变有关。比如我们经常听到的肺癌，常见的驱动基因就包括EGFR，ALK等。目前，肿瘤治疗已进入分子靶点的个体化医疗时代，治疗方案也逐渐从以病理为主转变为病理与驱动基因共同决定选择的时代。肿瘤发生机制的复杂性也提示临床医生在选择治疗药物前，若能进行基因检测及分析，对于治疗的用药指导非常关键。
第三个问题：这本书收集了非常多有趣的真实临床案例，可以简单分享几个有趣的case吗？
第一个case关于先天性疾病。15岁的女孩身高只有134厘米，这个患者通过临床检查发现：身高矮小、有原发性闭经，胸部比较宽阔，乳房没有发育而且乳头间距比较大，生长激素水平正常，但促卵泡激素水平升高，骨盆图像没有显示子宫和卵巢。
通过核型、荧光染色、微阵列分析，第一个细胞系发现她只有一个 X 染色体拷贝，也就是45，X；第二个细胞系有一个 X 染色体拷贝和一个 Y 染色体拷贝，也就是46，XY （图1是细胞系45，X；图2是细胞系46,XY）。
所做三项检测（核型，荧光染色及微阵列分析）的结果都是一致的（图3，4，图5，6），最终确诊这个女孩儿是嵌合型Turner-syndrome，这类病人的性器官表型可以是男性，女性或不明确。其典型的特征：身材矮小和卵巢发育不良。大多数Turner-syndrome患者智力正常，但有些患者会出现性特征发育迟缓、学习障碍和行为问题，颈部皮肤褶皱过多、呈现蹼状、颈后发际线低、手和脚淋巴水肿、可能出现骨骼异常、肾脏问题和心脏问题。
表型为 45，X/46，XY 嵌合的女性，会增加性腺母细胞瘤的风险。所以，如果孩子有类似的表现，尽早检查。
核型45，X
核型 46,XY
荧光染色：X (绿色) / SRY (红色）
「微阵列 X 染色体」
「微阵列 Y 染色体」
第二个case关于血液肿瘤。一名 26 岁的男性患者，因发烧和牙龈出血就诊两周。随后进行了骨髓活检，结果显示骨髓细胞过多，髓系成熟左移，77%为母细胞。形态学显示核胞质比值增高，双叶核呈滑动板形态。形态学和临床结果提示与急性早幼粒细胞白血病（APL）有关。
随后对该患者进行的染色体分析、FISH和NGS检测。检测结果均一致，检测到t（15,17）或PML：：RARA重排。染色体分析和FISH也显示了8号染色体三体，这是APL患者最常见的继发性改变。急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓系白血病（AML）的一种，属于M3型，也是预后最好的一种亚型。
但从NGS检测上我们可以观察到除了PML::RARA融合外，还显示了FLT3-ITD突变，这可能会影响APL患者的风险分层。且FLT3-ITD突变具有高变异等位基因频率（VAF），以及PML：：RARA基因融合和8号三体，可能代表APL的不良预后，特别是在年轻患者中，需要引起我们的高度关注。所以对于APL患者的确证必须是全面的，克服每种技术的局限性，才能给患者更好的诊断，预后分层和个性化的治疗。
第三个case关于一位伴ALK融合突变的肺癌患者。一名73岁的女性被诊断为II级肺腺癌。最初她接受了肺叶切除术的治疗。在接下来的2年里出现了复发，并接受了卡铂和培美曲塞的治疗。来自其他实验室的分子检测结果显示，EGFR、ALK::EML4融合和KRAS突变均为阴性。她的病情有所缓解，直到5年后第二次复发。
不幸中的万幸，对于当前的样本经NGS RNA检测到该患者存在ALK：：EML4融合，存在靶向获益可能。此外，免疫组化结果显示，她的PD-L1水平较低（1%-4%）。因此，她接受了阿来替尼600mg，每日2次的治疗方案。检测到“钻石靶点”后，服用靶向治疗药物的临床获益是巨大的，但也要定期检测，防止出现新的耐药机制。
第四个问题：您写这本书的初衷是什么呢？或者说你想给读者怎么样的指引？
这本书的重点是使用细胞遗传学和分子遗传学技术对遗传性疾病（包括先天性和后天性疾病）进行临床诊断。这本完全基于案例的书涵盖了从产前、产后到肿瘤的广泛遗传案例，这是医疗和实验室专业人员在诊断领域每天遇到的。大多数案例都使用多种技术进行了测试，这使得本书与市场上的其他书籍相比具有独特性。每章都提供背景、案例报告、学习要点总结和参考文献；每个病例均按临床适应症、已安排的测试、已进行的实验室测试、测试结果、结果及解释以及未来测试和建议的顺序呈现。本书将帮助读者使用综合方法评估临床病例，并充分理解高复杂性基因检测的方法和解释。
本书将帮助医疗和实验室专业人员了解各种遗传检测技术以及每种检测技术所能提供的结果，从而为患者做出准确的诊断。书中提供的案例说明了真实患者的基因异常情况，这对临床医生为患者定制最佳的检测非常有价值，从而为患者和医疗行业节约成本。
关于圣庭医疗
圣庭医疗自成立以来一直潜心研发并做好基因检测服务，在实体瘤、中枢神经系统肿瘤、血液病及遗传性疾病上均有项目在开展。李霞博士将负责统筹遗传病、肿瘤、感染医学研究和质量控制工作，为临床实验室提供科学和临床指导，签发基因检测报告，给患者最及时最准确的基因检测结果。
